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Trattamento delle Epatiti croniche: Epatite cronica B
Dal punto di vista teorico l’obiettivo primario è quello di prevenire l’infezione da virus B sia con il rispetto di norme igieniche e comportamentali sia con la vaccinazione dei nuovi nati e dei soggetti a rischio.
Nel caso in cui l’infezione sia già stata contratta, gli obiettivi perseguibili sono di bloccare la replicazione del virus prima che si instauri un danno irreversibile nel fegato o comunque “spegnere” l’infezione già in atto.
Vaccino
La vaccinazione contro l’HBV è una tecnica di prevenzione dell’infezione basata sull’induzione delle difese immunitarie contro il virus dell’epatite B mediante l’inoculazione nel soggetto sano di alcune particelle caratteristiche del virus che, una volta riconosciute dal nostro sistema immunitario come estranee, stimolano la produzione di anticorpi che neutralizzeranno il virus stesso qualora ne venissero a contatto. In Italia il vaccino è oggi costituito dalla forma ricombinante (cioè sintetizzata in laboratorio e non più derivata da materiali umani). Questi vaccini hanno un’efficacia protettiva del 90-95%.
Negli anni ’80 è stato impostato un programma di profilassi che prevede la vaccinazione di tutti i nuovi nati, dei bambini sotto i 12 anni, e di tutti i soggetti appartenenti a categorie a rischio. La vaccinazione dei nuovi nati è stata attuata in oltre 80 Paesi, con risultati positivi sulla salute di molte popolazioni.
Gli studi stanno continuando per migliorare sempre più i vaccini sotto il punto di vista dell’efficacia, della compliance, dei costi, e del superamento dei problemi che concernono alcune resistenze dei virus legate a mutazioni del genoma virale. Con queste nuove tecniche la prospettiva di un’eradicazione globale dell’infezione dell’epatite B nei prossimi 50 anni è tecnicamente possibile.
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Terapia
Le uniche due terapie approvate fino ad oggi nella maggior parte dei Paesi per il trattamento dell’epatite cronica B sono l’interferone alfa e la lamivudina (Zeffix). Si stanno valutando molte nuove terapie; sono promettenti i dati preliminari sull’adefovir dipivoxil e FTC. Il primo sembra inibire non solo l’HBV “selvaggio” ma anche le forme di HBV mutante resistenti alla lamivudina. Qualche successo è stato anche riportato su trials clinici di alcuni vaccini terapeutici.
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Interferon-alfa (IFN-α)
Per la prima volta fu valutato come trattamento per l’epatite cronica da virus B negli anni ’70; gli studi clinici degli anni ’80 hanno dimostrato un effetto benefico nei pazienti con epatite cronica HBeAg positivi. Nei pazienti con epatite cronica HBeAg negativi l’IFNα.
La probabilità di ottenere una risposta terapeutica favorevole, cioè di rientrare in quella metà o poco meno di casi ad esito favorevole, è maggiore nei pazienti con livelli bassi-moderati di DNA del virus dell'epatite B nel sangue del paziente prima dell'inizio del trattamento (con valori che vengono considerati bassi-moderati se < 200 pg/ml) e con livelli invece abbastanza elevati di transaminasi (>100-200 unità). La probabilità di divenire HBsAg-negativi durante la terapia è maggiore nei pazienti in cui la durata della malattia è stata breve (uno-due anni). Nel complesso però purtroppo solo una minoranza di pazienti risce ad ottenere la guarigione. Nei portatori asintomatici in fase non replicativa (assenza di HBe-Ag e di HBV-DNA nel sangue), non è disponibile, ma forse neppure particolarmente necessario nessun trattamento.
Nei Pazienti con epatite B scompensata (cioè con cirrosi e ascite), il trattamento con interferone va evitato in quanto potrebbe peggiorare lo scompenso epatico. Tali pazienti dovrebbero essere inviati a centri di ricerca che svolgono studi clinici, tra cui anche il nostro.
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Lamivudina
È un farmaco somministrato oralmente, generalmente ben tollerato, che inibisce la sintesi di DNA e quindi la replicazione del virus dell’epatite B. La lamivudina e l’IFNα.
La lamivudina è efficace anche nei pazienti con epatite cronica HBeAg negativi e nei ritrattamenti dei pazienti che precedentemente non hanno risposto all’IFNα. Un problema rilevante con il trattamento con lamivudina è lo sviluppo di ceppi mutanti resistenti al farmaco, specie nei pazienti che potrebbero necessitare di trapianto di fegato. La resistenza è stata riportata nel 15-25 % dei pazienti che hanno ricevuto la lamivudina per 1 anno, aumentata al 49% nei pazienti che hanno completato 3 anni di trattamento.
Come l’IFNα la lamivudina non è indicata nei pazienti con replicazione virale, ma con transaminasi normali a causa della bassissima risposta e della relativa innocuità della situazione clinica. Nonostante gli entusiasmi per gli aspetti positivi del trattamento con lamivudina, ci sono ancora alcune domande irrisolte: quali sono le indicazione per la terapia con la lamivudina? Quanto deve durare? Come possono essere gestiti i pazienti che hanno ceppi mutanti resistenti alla lamivudina? Qual è la significatività clinica a lungo termine di questi mutanti?
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Epatite Cronica D
L’EPATITE CRONICA D (epatite delta) è di difficile trattamento e non vi è ancora un chiaro consenso nella comunità scientifica su quali siano i migliori protocolli terapeutici.
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Epatite Cronica C
Il farmaco cardine del trattamento dell’EPATITE CRONICA C è l’interferone alfa, mentre gli steroidi, utilizzati in modo empirico negli anni settanta, sono inefficaci nell'eliminazione del virus. Il trattamento con interferone porta ad un rientro alla normalità delle transaminasi in circa la metà dei pazienti. Al contrario di quanto si osserva nell'epatite B, nell'epatite cronica C tale risposta favorevole all'interferone non è accompagnata da un rialzo simil-epatitico delle transaminasi. Anzi, la GPT (o ALT) si riduce molto rapidamente. Nell'85% di questi casi che rispondono positivamente al trattamento l'effetto si manifesta nei primi tre mesi di terapia e in quasi tutti i restanti casi di risposta tra il terzo ed il sesto mese. Quando la terapia viene sospesa, più comunemente al sesto mese o al dodicesimo in caso di alcuni genotipi del virus C, almeno il 50% dei pazienti che avevano risposto favorevolmente dal punto di vista delle transaminasi presenta una recidiva (cioè un nuovo rialzo della transaminasi). Tale evento può accadere talora anche prima della sospensione dell'interferone (in questo caso si parla di “breakthrough”). Quindi la probabilità di una risposta prolungata, cioè che si mantenga anche dopo la sospensione del farmaco, si riduce al di sotto del 25% di coloro che avevano iniziato il trattamento con solo interferone. In coloro che recidivano dopo una risposta positiva, un ulteriore ciclo di terapia porterebbe a una nuova risposta positiva, ma anche in questo caso perlopiù non mantenuta dopo la nuova sospensione. Né una terapia iniziale più lunga né dosi maggiori riducono la frequenza delle recidive. Anche i pazienti con cirrosi sono in grado di rispondere alla terapia, anche se praticamente solo nella fase iniziale della cirrosi e con una frequenza inferiore rispetto ai pazienti con epatite cronica attiva senza cirrosi (una risposta prolungata si ottiene circa nel 10% dei pazienti trattati). La ribavirina agisce più come immunomodulatore che come antivirale. Somministrata da sola non mostra miglioramenti significativi dell’istologia epatica, come invece fa l’interferone. Tuttavia negli ultimi 5-6 anni è stata dimostrata una superiorità della combinazione Interferone + Ribavirina rispetto alla sola terapia con Interferone, aumentandone significativamente la probabilità di risposta sostenuta al trattamento.
Nei relapsers dopo IFNα(cioè i pazienti che inizialmente hanno risposto e poi ripreso) una nuova terapia con solo IFNα può essere efficace solo con dosi più alte o con durata maggiore, mentre la terapia combinata IFNα+ribavirina è particolarmente efficace con un 44-49% di risposta sostenuta. Nei non responders al solo IFNα, la terapia combinata IFNα+ribavirina è abbastanza efficace (gli studi preliminari mostrano un risposta sostenuta nel 5-20%).
Prima di iniziare la terapia di combinazione, viene raccomandata la determinazione del genotipo del virus dell'epatite C, poiché si è visto che se il paziente è infettato con il genotipo 2 o 3 sono sufficienti 6 mesi di terapia e si ottiene una risposta sostenuta nel 65% circa dei casi; al contrario se è infettato dal genotipo 1, assai più difficile da eliminare, la terapia deve essere prolungata per 12 mesi e nonostante ciò si ottiene una risposta sostenuta solo nel 29% dei pazienti. Nei pazienti con cirrosi l’ IFNα è scarsamente efficace (risposta biochimica sostenuta nel 9% e risposta virologica sostenuta nel 5%). In questi pazienti la terapia con IFNα è associata con effetti collaterali molto più frequenti. Sembra che la terapia combinata sia più efficace di quella con solo IFNα, specialmente nei pazienti con genotipo 2 o 3. Comunque, dati i risultati ancora insoddisfacenti, cioè meno della metà dei pazienti riesce a guarire dal virus con l'interferone alfa e la ribavirina, sono in corso di studio e validazione nuove possibilità terapeutiche.
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Effetti collaterali da Interferone
I più comuni sono malessere, astenia, artromialgie (cioè dolori ai muscoli ed alle articolazioni), cefalea, brividi, febbre, inappetenza, irritabilità, ansia, perdita di capelli, mancanza di concentrazione, disturbi del sonno. In genere tali effetti collaterali sono di lieve entità e soprattutto tendono ad affievolirsi con il procedere della cura. Più raramente possono comparire effetti collaterali più intensi quali vomito, diarrea, vertigini, disturbi psichiatrici, tachicardia, ipotensione o ipertensione arteriosa, calo ponderale, impotenza.
Nel 98% dei casi, tutti gli effetti collaterali regrediscono dopo 3-6 mesi dalla sospensione della terapia. Per coloro che sono affetti da una malattia epatica scompensata in fase terminale l'interferone non solo non è efficace, ma potrebbe essere dannoso.
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Indicazioni al trattamento
La terapia con IFNα è indicata nei pazienti con epatite acuta C poiché riduce significativamente il rischio di cronicità. Nel paziente con epatite cronica V la decisione di iniziare il trattamento è complessa e deve prendere in considerazione numerose variabili: l’età del paziente, lo stato generale di salute, il rischio di cirrosi, la possibilità di risposta, altre condizioni mediche che possono ridurre l’aspettativa di vita o controindicare l’uso di interferone o ribavirina. Inoltre va presa in considerazione il peggioramento della qualità di vita durante il trattamento. L’indicazione è basata principalmente sul risultato della biopsia epatica.
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Nuove strategie terapeutiche
Tra le nuove possibilità terapeutiche ricordiamo:
- Consensus Interferon. È una molecola di nuova sintesi, derivata dall’unione di diversi tipi di interferone. Pur essendo tale farmaco già in commercio, sono ancora in corso studi per determinarne l’efficacia rispetto alle terapie standard già accettate. I primi studi hanno dimostrato che l’uso del Consensus-interferon ha un’efficacia lievemente superiore rispetto all’interferone normalmente utilizzato. I primi studi sul ritrattamento di pazienti che non rispondano al solo alfa-interferone, hanno dimostrato risposte sostenute pari al 13%.
- Interferone Peghilato. È un farmaco ottenuto coniugando l’interferone con una molecola chimica in grado di stabilizzare il farmaco e di mantenerlo attivo per un tempo più lungo rispetto ai comuni interferone. Si sono già conclusi gli studi che hanno dimostrato la sua efficacia ed è stata fatta la Registrazione che lo ha reso disponibile in commercio anche in Italia. I vantaggi sono diversi:
- - Monosomministrazione settimanale
- - Pressione terapeutica sul virus sostenuta per lungo tempo, per cui risposta virologica sostenuta più elevata rispetto agli interferoni standard.
- Sono invece ancora in corso gli studi per valutare l’efficacia dell’IFN Peghilato in associazione con la Ribavirina; alla luce dei primi risultati ottenuti la combinazione di PEG-interferone + Ribavirina appare un ulteriore importante progresso.
- Associazione di Interferone + Ribavirina + Amantadina. L’Amantadina è un farmaco antivirale utilizzato per la terapia dell’influenza. Recenti studi del nostrao Centro hanno dimostrato alla comunità scientifica internazionale una buona risposta virale sostenuta nella somministrazione di tale triplice associazione in pazienti non-responders alla terapia con inteferone standard.
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